瑞德西韦双盲对照试验，试药组/对照组1:1可以扩到 N:1?

作者 / @蒋志伟

编审 /  @江河

编辑 / @Jingyu

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既然瑞德西韦试药组/对照组的人数可以1:1修改为2:1，那么是否可以修改为3:1,4:1,5:1……让更多的病人使用瑞德西韦治疗呢？

因为新冠疫情被关在家里许久的人，各类新闻信息成了互相关注和传播的焦点。瑞德西韦，这个被称为“人民的药”的各类消息更是持续博人眼球。

最近有关它的一条信息格外引人注目：“瑞德西韦随机双盲对照试验按2:1进行”，消息称，“这次为了重症病人得到较好的救治，专家组按照2:1进行试验，也就是临床试验患者中约66%可以用到瑞德西韦，而对于安慰组的病人，其他标准治疗还是一样进行，不会延误。”

那么问题来了。既然试药组/对照组的人数可以1:1修改为2:1，那么是否可以修改为3:1,4:1,5:1……让更多的病人使用瑞德西韦治疗呢？今天，我们就来说临床试验分组中的等比（1:1）与不等比（X:1）。

什么情况下会采用不等比设计？

伦理考虑

如瑞德西韦临床试验，在试验用药物相较于对照药物或者安慰剂有较大的可能性使参加试验的病人获益时，采用不等比设计，如2:1，使更多病人获得试验药物治疗而获益。伦理学因素是采用不等比设计最主要的因素。

成本考虑

在一些阳性药物对照的临床试验中，如生物类似药临床研究，由于对照药的购买费用较高，从降低试验总体成本的考虑，也会采用不等比设计。

学习曲线考虑

这种情况常见于医疗器械的研究。例如，一种新型手术器械的临床研究，研究者的手术手法和熟练程度与手术效果是密切相关的，因此，研究者需要一个使用试验器械的练习和熟悉过程，即“学习曲线”。为了加速研究者的“学习曲线”，也会使用不等比设计。

既然不等比设计从伦理和成本都可能存在优势，是否就好于等比设计呢？为什么临床试验中还是更常见1:1设计呢？不等比设计可以2:1.，是否可以3:1,4:1,5:1……N:1呢？下面我们就比较它们这件的差别。

等比 vs. 不等比

等比设计是最“高效”的研究设计。

这里所指的“高效”是指统计学效能高，也就是说在同等条件下，同样的总样本量下，等比设计的统计效能会高于非等比设计，而且不等比的程度越大，统计效能越低；反之，同等条件下，采用不等比所需要的试验总样本量会高于等比设计，虽然对照组的例数可能会有所减少。

下面是在写文的过程中，随手用统计软件做一个小的案例，以便大家有一个直观的感觉。同样的100例受试者中，在1:1设计中统计效能为85%，而2:1时下降至80%，并对着随机比例的增大持续降低，当随机比例达到5:1时，统计效能已经下降至61%，相较等比设计下降了24个百分点。

因此，从保证研究的检验效能，减小总样本量的角度，在能够采用等比设计的情况下，我们尽量采用等比设计；在不得不采用非等比设计时，也需要尽量选择随机比例较小的情况，如2:1，3:1设计，以尽量减小对试验检验效能的损耗。一般情况下，大于3:1的随机比例是不被推荐的。

操作层面的考虑

区组随机是我们在临床研究中基本都会用到的方法，区组长度的选择就是在区组随机是首先要考虑的问题。在1:1随机的临床试验中，通常可以采用的区组长度为4,6,8，甚至10；而2:1的随机试验通常采用区组长度6。也就是说，对于n:1的随机比例，区组长度一般为(n+1)的倍数。如果随机比例过大，那么区组长度也会更大，而过长的区组长度会给临床带来问题，比如，各中心间药物调配的问题（对于中心分层的试验），试验结束组间实际比例与随机比例间的偏差（特别当随机分层因素较多的时候）。

*针对这个方面，有的朋友可能有了更进一步的问题：

  问题1：为什么区组长度一定要取(n+1)的倍数呢？直接取n+1呢？

直接取(n+1)的话，破盲风险更大。例如10:1的试验，假设区组长度取11，如果第1个人恰好是对照组，那么我们就知道剩下的10个是试验组；如果第2个人是对照组，那么我们就知道剩下的9个是试验组，很容易造成破盲。

问题2：我们可以是否可以不用区组随机？

可以，但是会衍生其他的问题。加入不采用区组随机，而是所有人一起“大随机”，如果我们在某个时间点进行期中分析，有可能期中分析病例的病人组间比例和试验方案差别很大。最极端的可能性，期中分析的时候全是试验组或者对照组的病人，当然这是最极端的情况下。还有一些其他的类似情况大家可以类比。

潜在的偏倚

一些研究中发现，在帕金森病、郁抑症等以主观量表为主要疗效终点的临床研究中，采用不等比设计会比等比设计抬高安慰剂效应的作用。发生这种情况的原因是什么呢？对于1:1的等比设计，研究者或者受试者都认为病人只有50%的机会被分配到试验组，而对于2:1, 3:1设计的临床研究，研究者或者受试者从主观上会感觉有更大的可能性（67%或者75%）是接受了试验药物的治疗，而这种主观心理影响很容易体现在临床量表评价中，从而增强了安慰剂效应；而且随机比例越大，这种主观偏倚的可能性越高。

在临床试验中采用“等比”还是“不等比”设计，无所谓孰优孰劣，而过度的“不等比”也会过犹不及。

参考文献

Hey SP, Kimmelman J. The questionable useof unequal allocation in confirmatory trials. Neurology 2014; 82: 77-79.

Lidstone SC, Schulzer M, Dinelle K, et al.Effects of expectation on placebo-induced dopamine release in Parkinsondisease. Arcj Gen Psychiarry 2010; 67: 857-865.

Papakostas GI, Fava M. Does the probabilityof receiving placebo influence clinical trial outcome? A meta-regression ofdouble-blind, randomized clinical trials in MDD. Eur Neuropsychopharmacol 2009;19: 34–40.

蒋志伟，统计师一名，毕业于第四军医大学，师从夏结来教授。先后在济南军区总医院（现960医院）、默沙东从事统计工作，现在北京康特瑞科工作。

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